３　がん及びその他の毒性影響に関する最近の知見

　
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３　がん及びその他の毒性影響に関する最近の知見



要旨



　1999年以降に発表された、ダイオキシン類の低用量域における毒性影響に関する文

献をまとめた。

　低用量域のTCDD（0, 0.01, 0.1, 1.0, 10 ng/kg/day に相当、腹腔内投与）のラッ

ト肝プロモーション作用を、DENをイニシエーターとした肝２段階発がん試験法を用

いて検討した結果、肝比重量はDEN処置の有無に関わらず1.0 ng/kg以上群で有意に増

加し、glutathione S-transferase placental form (GST-P) 陽性変異細胞巣の数及

び容積は、10 ng/kg群で有意に増加した。胎児期に低用量TCDD（0, 12.5, 50, 200, 

800 ng/kg体重、1回強制経口投与）を暴露されたラットの免疫関連臓器への影響につ

いて検討した結果、脾細胞の数は生後49日の12.5 ng/kg以上群で用量相関性に減少し、

800 ng/kgでは有意差が認められた。また、胎児及び授乳期にPCB（0, 25 pg, 2.5 ng, 

250 ng及び7.5 mg/kg、１日１回強制経口投与）を暴露された児動物の乳腺発癌に対

する影響を検討した結果では、腫瘍の発生頻度と平均発生個数は、2.5及び250 ng群

で増加したが（有意差はなし）、逆に7.5 mg群では有意に減少した。したがって、PCB

の胎児期及び授乳期暴露は児動物のDMBA乳腺発癌に対し低用量では促進的に作用し、

高用量では抑制することが示唆された。





本論



　Teeguarden ら(1999)は、TCDDの低用量域におけるラット肝プロモーション作用の

用量相関性と経時変化を肝二段階発がん試験法を用いて検討した。実験は雌SDラット

（150～200 g）に部分肝切除を行い、その24時間後N-diethylnitrosamine (DEN, 10 

mg/kg bw; non-necrogenic, subcarcinogenic dose)を１回強制経口投与した。DEN投

与１週後から 0, 0.00014, 0.0014, 0.014 あるいは 0.14 mg/kg体重のTCDD（純度99

%以上）（0, 0.01, 0.1, 1.0, 10 ng/kg/day に相当）を2週間に1回、1, 3あるいは

6カ月間腹腔内投与した。DENを投与しない群も同様に設定した。なお、屠殺1週間前

に肝細胞の細胞増殖性を検討する目的でbromodeoxyuridine (BrdU)を充填した浸透圧

ポンプを皮下に埋植した。実験期間中各群の体重に有意な差は認められなかった。肝

比重量はDEN処置の有無に関わらず1.0 ng/kg以上のTCDDを１カ月投与した群で有意に

増加したが、3及び6カ月では増加傾向のみであった。BrdUによる非増殖性病変にお

ける細胞増殖率は、DEN非処置群の間では0.1 ng/kg群が最も低くU字形の用量曲線で

あった（対照群との間で有意差はなし）。DEN処置群でも同様の用量曲線がみられ、

1カ月投与の0.1, 1.0 ng/kg群及び3カ月投与の0.1 ng群で対照より有意に低値を示し

た。しかし6カ月投与では差は認められなかった。肝の前がん病変であるglutathine 

S-transferase placental form (GST-P) 陽性変異細胞巣の数及び容積は、1, 3, 6カ

月投与の10 ng/kg群で有意に増加し、0.1 ng/kg以上群でも増加傾向を示した。また、

adenosine triphosphatase (ATPase) 陰性及びglutathione 6-phosphatase (G6Pase)

 陰性の変異細胞巣の数は、1カ月投与のすべての群で有意に増加したが、6カ月では

1.0及び10.0 ng/kg群のATPase陽性細胞巣のみが増加していた。DEN非処置群での変異

細胞巣の数は0.1 ng/kg群が最も少なくU字形を呈していたが、標準誤差が大きく投与

の影響とは断定できなかった。

　Noharaら(2000)は胎児期に低用量TCDDを暴露されたラットの免疫関連臓器への影響

について検討した。実験には妊娠15日の母動物（Holtzmanラット）を用い、0, 12.5,

 50, 200, 800 ng/kg体重のTCDDを1回強制経口投与し、児動物（雄）を生後5, 21, 49,

 120日に剖検した。児動物の体重、胸腺及び脾重量は実験期間中対照群と差はなかっ

た。生後5日の胸腺において用量相関性のCYP1A1 mRNAの誘導が50 ng/kg以上群で認め

られた（有意差は不明）が、誘導は経時的に減少した。一方、脾臓ではCYP1A1の誘導

は非常に弱かった。胸腺細胞の数及びCD4とCD8を指標とした胸腺細胞のpopulationは、

いずれの時期においても投与による影響は見られなかった。しかし、脾細胞の数は生

後49日の12.5 ng/kg以上群で用量相関性に減少し、800 ng/kgでは有意差が認められ

た。生後21及び120日では脾細胞の数及びpopulationに変化は見られなかった。生後

49日の800 ng/kg投与群で脾臓の各種サイトカイン（IL-1b, IL-1a, IL6, TGF-b, 

GM-CSF m-RNA）の発現を測定したが、投与による変化は認められなかった。なお、同

群の脾臓におけるTCDDの濃度は22.4 pg/g tissueであった。以上より、周産期低用量

TCDD暴露はAhレセプター非依存性に児動物の免疫臓器に影響を与えることが示唆され

た。

　Mutoら(2001)は胎児及び授乳期におけるPCB暴露の、児動物の乳腺発癌に対する影

響を検討した。実験には雌のSDラットを用い、0, 25 pg, 2.5 ng, 250 ng及び

7.5 mg/kgの3,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl (PCB126)を妊娠13から19日まで強制

経口投与し、生後50日経過した雌の児動物に20mgの7,12-dimethylbenz(a)anthracene

 (DMBA)を単回強制経口投与した。生後50日の肝におけるPCB濃度はそれぞれ対照の約

1.2, 2.4, 21, 530倍であり、肝のCYP1A1発現の増加は2.5 ng以上群で認められた。

実験は170日あるいは腫瘍径が2 cmに達した時に終了した。体重は21日の250 ng/kg以

上群で有意に減少したが、50日には回復した。30及び50日の肝、子宮重量に差は見ら

れなかった。乳腺腫瘍の発生頻度と平均発生個数は、2.5及び250 ng群で増加したが

（有意差はなし）、逆に7.5 mg群では有意に減少した。以上の結果から、PCBの子宮

内及び授乳期暴露は児動物のDMBA乳腺発癌に対し低用量では促進的に作用し、高用量

では抑制することが示唆された。

　IARCにおけるTCDDの評価は、ヒトに対する発癌性がlimited evidence、動物では

sufficient evidenceであることから、Group 1とされている。なお、他の

polychlorinated dibenzo-para-dioxins、dibenzo-para-dioxin、polychlorinated 

dibenzofuransはgroup 3に分類されている（IARC, 1997）。また、EPAでは動物及び

ヒトに関するデータの「weight of evidence」に基づき、TCDDをhuman carcinogen、

その他のダイオキシン類をlikely human carcinogen と判断している。





参照文献



IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, (1997) 

　　　　vol 69,polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated 

　　　　dibenzofurans. pp. 34-343.



Muto, T., Wakui, S., Imano, N., Nakaaki, K., Hano, H., Furusato, M., Masaoka,

　　　　 T. (2001)In-utero and lactational exposure of 

　　　　3,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl modulate 

　　　　dimethylbenzanthracene-induced rat mammary carcinogenesis. J. 

　　　　Toxicol. Pathol., 14,213-224, 2001.



Nohara, K., Fujimaki, H., Tsukumo, S., Ushio, H., Miyabara, Y., Kijima, M., 

　　　　Tohyama, C.,Yonemoto, J. (2000) The effects of perinatal exposure to

　　　　 low doses of2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on immune organs in

　　　　 rats. Toxicology, 154, 123-133.



Teeguarden, J.G., Gragan, Y.P., Singh, J., Vaughan, J,, Xu, Y.-H., 

　　　　Goldsworthy, T., Pitot,H.C. (1999) Quantitative analysis of dose- and

　　　　 time-dependent promotion of four phenotypesof altered hepatic foci 

　　　　by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in female Sprague-Dawleyrats.

　　　　 Toxicol. Sci. 51, 211-223.
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