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２ 生殖発生毒性に関する最近の知見
要旨
1998年以降に公表された2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)の生殖発生
毒性に関する論文の内容について検討した。雌Wistarラットに25 ng/kg のTCDDを交
配前２週に皮下投与し児の離乳まで１週毎に5 ng/kgを週１回皮下投与したときの雄
児の１日精子産生の低下（Faqi et al., 1998）、Holtzmanラットの妊娠15日に
50 ng/kgのTCDDを単回強制経口投与したときの雄児の肛門生殖突起間距離（AGD）の
短縮（Ohsako et al., 2001）が低用量のTCDDによる影響として報告されている。低
用量のTCDDによる精子指標（１日精子産生、精巣上体精子数等）に対する影響につい
ては実験間で整合性のある結果は得られていない。また、雄児のAGD短縮の程度は軽
度であり、毒性学的意義は弱いと考えられる。
本論
SDラットの妊娠15日に200または1000 ng/kgの
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)を単回強制経口投与したところ、両
TCDD投与群で母体体重が低下し、1000 ng/kg投与群では出生児数の減少がみられたが、
雄児の成長にはTCDD投与の影響は観察されなかった（Cooke et al., 1998）。雄児の
生後30日において1000 ng/kg投与群で17-hydroxylase活性及び精巣上体重量の低下、
生後45日に精巣の3β-及び17β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD)、
5α-reductase活性上昇及び血清中アンドロゲン濃度の低下が認められた。
Holtzmanラットの妊娠15日に250 ng/kgのTCDDを単回強制経口投与したときには、
TCDD投与の雄児群に精巣上体精子数の減少、前立腺重量の低下が観察されたが、肛門
生殖突起間距離（AGD）、性成熟、精巣の１日精子産生、精巣重量及び前立腺を除く
副生殖器重量にTCDD投与の影響は認められなかった（Loeffler and Peterson, 1999）。
Holtzmanラットの妊娠15日に1000 ng/kgのTCDDを単回強制経口投与したところ、投
与後４日の雌胎児でミュラー管尾部の間充織の肥厚、ミュラー管癒合の阻害、ウォル
フ管退行の阻害が観察され、これらが永久的なvaginal threadの原因であることが示
唆された（Dienhart et al., 2000）。
Long Evansラットの妊娠15日に1000 ng/kgのTCDDを単回強制経口投与し、雄児の精
嚢について調べた（Hamm et al., 2000）。雄児体重及び精嚢重量には生後32日まで
TCDD投与群と対照群との間に差はみられなかったが、49日以降ではTCDD投与群におい
て低下が認められた。TCDD投与群では精嚢上皮の分岐及び分化を低下させることによ
って、精嚢の発生を障害することが示唆された。
Syrianハムスターの妊娠11.5日に2000 ng/kgのTCDDを強制経口投与したところ、母
体の生存率及び体重、児数にTCDD投与の影響はみられなかったが、TCDD投与群のF1児
の体重増加抑制、腟開口遅延、腟性周期の変化が認められた（Wolf et al., 1999）。
雌F1では陰核の完全分裂が観察されたが、vaginal threadは観察されなかった。雌F1
を無処置の雄と交配させたところ、TCDD投与群で妊娠ハムスターの死亡率上昇、妊娠
率低下、分娩生存児数減少、離乳率低下が観察された。これらの結果から、妊娠母体
に有害な作用を示さない投与量のTCDDが雌児の成長、繁殖機能、生殖器の形態に悪影
響を及ぼすことが明らかになった。
雌Wistarラットに25, 60または300 ng/kg のTCDDを交配前２週に皮下投与し、交配
前、交配中、妊娠中及び授乳中を通じて、5, 12または60 ng/kgのTCDDを週１回皮下
投与した（Faqi et al., 1998）。300/60 ng/kg投与群で母ラットの妊娠率が低下し、
雄児の血清中テストステロン濃度の低下が認められた。全TCDD投与群の雄児で精巣上
体の精子数、精巣の１日精子産生及び精子通過率の低下、異常精子割合の上昇、性行
動の異常が観察されたが、１日精子産生以外のエンドポイントに明らかな用量-反応
関係はみられなかった。最小毒性量は25/5 ng/kg (0.8 ng/kg/dayに相当)であった。
Holtzmanラットの妊娠15日に12.5, 50, 200または800 ng/kgのTCDDを単回強制経口
投与したときの児に対する影響の検討が国立環境研究所で行われた。50 ng/kgで生後
63及び120日における雄児のAGDが短縮し、12.5 ng/kgで生後120日の腹側前立腺重量
が減少した（Ohsako et al., 1999a）。生後2, 49または63日に雄児を検査したとこ
ろ、800 ng/kgでADGの短縮がみられたが、１日精子産生及び精巣上体尾部の精子数に
差は認められなかった（Ohsako et al., 1999b）。生後49または120日の検査結果で
は、200 ng/kg以上で腹側前立腺重量の低下が観察され、50 ng/kg以上で生後120日に
おいて雄児のAGDが短縮したが、精巣の重量及び組織病理学的検査、１日精子産生、
精巣上体重量、精巣上体尾部の精子数、血清ホルモンレベルにTCDD投与の影響は認め
られなかった（Ohsako et al., 2001）。また、生後49日の雄児の腹側前立腺におい
て200 ng/kg以上で5α-reductase type 2 mRNAレベルの上昇、50 ng/kg以上で
androgen receptor mRNAレベルの低下が観察された（Ohsako et al., 2001）。生後5
日の雄児の胸腺のCYP1A1 mRNAの誘導が200 ng/kg以上でみられている（１群３例の実
験であり統計処理については不明）が、胸腺の重量及び細胞数には800 ng/kgでも
TCDDの影響は観察されなかった（Nohara et al., 2000）。
Long Evansラットの妊娠15日に800 ng/kgのTCDDを投与したとき、雄児の交尾行動
の変化が示されている（掛山ら、2000）。また、妊娠15日のLong Evansラットに100,
300または1000 ng/kgのTCDDを単回強制経口投与し、F4の離乳まで観察したところ、
F1において1000 ng/kgで雄児の前立腺重量の低下及びテストステロンレベルの低下、
雌児の子宮及び卵巣重量の低下がみられたが、AGD、精子指標、雌性成熟、繁殖指標
にはTCDDの影響は認められず、F2以降に生殖に対する影響は観察されなかった（米元
ら、2001）。妊娠18日に20, 60または180 ng/kgのTCDDを単回強制経口投与した
Holtzmanラットの雌児における回転かごにおける行動変化が180 ng/kgで認められて
いる（Markowski et al., 2001）。
以上のように、1998年以降に公表された論文において低用量のTCDDの影響として、
１日精子産生低下（Faqi et al., 1998）及び雄児のAGD短縮（Ohsako et al., 2001）
が報告されている。
Scientific Committee on Food (2001)の Table 3（p. 10）には低体内負荷量で発
現するTCDDの影響として、Holtzmanラットの雄児において64 ng/kg以上の投与量で観
察された１日精子産生低下及び精巣上体精子数の減少（Mably et al., 1992c）、
Long Evansラットの雄児において50 ng/kg以上の投与量で観察された開眼促進及び射
精精子数減少（Gray et al., 1997a）、Wistarラットの雄児において 25/5 ng/kg以
上の投与量で観察された１日精子産生低下及び性行動の変化（Faqi et al., 1998）、
Holtzmanラットの雄児において50 ng/kg以上の投与量で観察されたAGD短縮（Ohsako
et al., 2001）が記載されている。
Grayら（1997a）の報告した開眼促進は１日程度の促進であり、毒性学的意義は弱
いと考えられる。また、射精精子数については1997a の実験結果で有意な減少は最高
投与量の800 ng/kgだけに認められたものであり、前報（Gray et al., 1995）の成績
と合わせて統計処理すると50 ng/kg以上で有意差が認められたと云う結果である。こ
れらの成績をTDI 設定の根拠とすることは不適切と考えられる。
Faqiら(1998)の報告した雄児の性行動の変化には用量-反応関係は認められない。
Ohsakoら（1999a, 2001）により雄児のAGD短縮が報告されている。AGDの体重に
よる補正値（AGD/cube root of body weight）は示されておらず、AGD短縮の程度は
軽度であり、児の生後63日（Ohsako et al., 1999a）と生後120日（Ohsako et al.,
2001）に断続的に認められた変化であり、毒性学的な意義は弱いと考えられる。
TCDDの精子細胞、精子に対する影響については多くの報告があるが、TCDDの精子細
胞、精子に対するTCDDの影響には報告間で差がみられる。Ohsakoら(1999ab, 2001)は
精子指標及び精巣の病理組織学的所見には800 ng/kgまでのTCDD投与の影響は認めら
れなかったとしている。米元ら（2001）は1000 ng/kgのTCDD投与でも精子検査におい
てTCDDの影響は認められず、同様なプロトコールによるHoltzmannラット（Mably et
al., 1992abc）及びLong Evansラット（Gray et al., 1997ab）を用いて行われた実
験結果を再現できなかったと述べている。Grayら (1995)は精巣の精子産生はTCDDの
鋭敏な指標ではないと述べており、また、TheobaldとPeterson (1997)はラット、ハ
ムスター、マウスの３種の動物で観察される唯一の生殖発生毒性のエンドポイントは
精巣上体の精子数減少であると述べている。このように、低用量のTCDDの精子指標
（１日精子産生、精巣上体精子数等）に対する影響については実験間で整合性のある
結果は得られていない。
Mablyら (1992a,b,c)、Gray ら（1997a,b）、Faqiら (1998)及びOhsakoら(1999a)
（Ohsako et al., 2001と同様の内容）の実験結果については、1999年のTDI設定の際
にすでに検討されている（中央環境審議会環境保健部会、生活環境審議会、食品衛生
調査会 1999）。現在までのところ、雄性生殖器系に対する影響に関するエンドポイ
ントの再現性や評価指標に関する問題点を解決する新たな情報は得られていない。す
なわち、低用量のTCDDの影響について1999年のTDI設定の際に行われた論文評価の結
果を変更する必要のある新たな実験成績はないものと考えられる。
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